用于发现RIPK1抑制剂的Transcreener ADP分析

Genentech发现了新型的RIPK1抑制剂–与其他丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶一样，受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）在使我们保持健康，正常生活的多种信号途径中发挥了作用。RIPK1是其中一种酶，根据需要注意的功能，它们会戴上各种帽子。它使用不同的地窖途径导致细胞死亡以及细胞存活。关于细胞死亡，如果RIPK1无法正常运行，则可能发生炎症相关性坏死病。该酶在炎症调节中的功能对于消除有害疾病至关重要。虽然该调节的失败导致不必要的细胞死亡，从而导致炎性疾病，例如牛皮癣，溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎。

RIPK1抑制剂的意义

最近的研究表明，RIPK1抑制剂具有潜在的治疗作用，尤其是在与非典型肿瘤坏死因子受体（TNFR）信号传导有关的疾病中。2在坏死病中，最终是多种蛋白质的复合物称为坏死体，它们募集了混合激酶结构域样蛋白（MLKL），使细胞膜破裂导致死亡。RIPK1可以启动此过程。当TNF与其受体结合，蛋白质，包括RIPK1形式的TNFR-1复合物I. 4最终，信号传导途径，需要RIPK1和RIPK3到自磷酸彼此; 形成坏死体。

显然，有几种蛋白质共同作用以达到细胞死亡的目的。因此，存在许多可能的药物发现。一组科学家发现，与MLKL丢失相比，特异性灭活RIPK1优于消除肾脏缺血再灌注损伤，全身性炎症。

它不仅是炎症性疾病，而且其他疾病（例如阿尔茨海默氏病（AD））也可以从RIPK1抑制剂中受益。已经在AD患者中发现了该蛋白的过量。

Genentech’s的发现

Genentech最近发现了能够治疗炎性疾病的双环吡啶酮内酰胺化合物。1科学家使用Transcreener®ADP²激酶测定法 评估了不同分子及其抑制RIPK1的能力。该测定法独特，可检测大多数激酶的活性，包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；限制了对特定试剂的需求并提供了实用潜力。通过使用荧光团标记的特异性抗体，测量了RIPK1将磷酸从ATP转移到另一分子（或底物）上形成ADP的能力。因此，在基因泰克公司的发现中表现出抑制作用。

对于患有炎性疾病的人来说，这一发现是令人振奋的消息。并且，与所有发现一样，它扩展了该领域的最新知识，以增强我们对疾病和所涉及信号通路的了解。

参考文献

1. Patel，S.，基因技术公司（2019）。双环吡啶酮内酰胺及其使用方法。美国专利申请16 / 385,353。https://patents.google.com/patent/US20190241565A1/zh-CN
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3. 牛顿，K。，杜格，DL，马尔茨曼，A。，格雷夫，JM，赫德胡斯，M。，卡拉诺，RAD，…维奇，D。（2016）。在1565–1576年的炎症和组织损伤小鼠模型中，RIPK3缺乏症或催化失活的RIPK1比MLKL缺乏症提供更大的益处。https://doi.org/10.1038/cdd.2016.46
4. Mason，AR，Elia，LP和Finkbeiner，S.（2017年）。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）调节前颗粒蛋白水平。 生物化学杂志，  292（8），3262-3272。https://www.jbc.org/content/292/8/3262.short